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制藥潔凈廠(chǎng)房設計裝修內環(huán)境監測
發(fā)布時(shí)間:2018-10-16
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來(lái)自:深圳市金利凈化科技有限公司
制藥潔凈廠(chǎng)房設計裝修內環(huán)境監測
問(wèn):純化水系統和注射用水系統,制藥潔凈廠(chǎng)房設計,用紫外線(xiàn)定期消毒等是否就可以了?若不行,制藥潔凈廠(chǎng)房裝修,應該用什么方法?深圳市金利凈化科技有限公司來(lái)告訴您。
答:制藥潔凈廠(chǎng)房《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》要求企業(yè)應對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒,而沒(méi)有強制要求消毒的方式方法。紫外線(xiàn)消毒效果的影響因素較多,如紫外線(xiàn)波長(cháng)、強度、照射時(shí)間、水層厚度等,不易控制,可作為消毒的輔助手段。
純化水系統和注射用水的消毒有多重方式,例如:純化水系統可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌,注射用水可采用純蒸汽滅菌或過(guò)熱水滅菌等。而紫外線(xiàn)僅僅是輔助的方式,可以延長(cháng)消毒周期,但其效果十分有限。 企業(yè)可以根據自身的設備情況以及消毒周期來(lái)確定具體的消毒和滅菌方式,并對其進(jìn)行充分的驗證。但一般情況下,不建議純化水系統和注射用水系統僅僅采用紫外線(xiàn)定期消毒這一種方式。
2.問(wèn),潔凈區監控,半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈,而且死角清洗不等,非常不衛生環(huán)保,請 問(wèn)有什好的清潔方法?
答:針對潔凈區潔凈室專(zhuān)業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的潔凈區專(zhuān)用攝像頭,潔凈區專(zhuān)用攝像頭是深圳維遠泰克針對潔凈區、無(wú)塵車(chē)間的特殊使用環(huán)境,專(zhuān)門(mén)為藥廠(chǎng)、電子廠(chǎng)、醫院手術(shù)室、食品廠(chǎng)等的潔凈區/無(wú)菌室/無(wú)塵車(chē)間開(kāi)發(fā)的專(zhuān)用網(wǎng)絡(luò )攝像頭。該攝像頭可以無(wú)縫嵌入彩鋼板安裝,純平圓形外表面與彩鋼板平齊,無(wú)衛生死角,易清潔易消毒。該攝像頭可對關(guān)鍵工序、關(guān)鍵崗位進(jìn)行24小時(shí)的定點(diǎn)監控。攝像頭與維遠泰克OPCMES軟件結合使用可實(shí)現潔凈區監測報警事件與視頻片段關(guān)聯(lián)。潔凈區作為制藥企業(yè)的生產(chǎn)場(chǎng)所,對環(huán)境、著(zhù)裝、人員流動(dòng)等有嚴格的規定和要求。通過(guò)單個(gè)半球型攝像頭無(wú)法全面的監控潔凈室人員的操作,更無(wú)法對重要設備的運行狀態(tài)、操作過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)定點(diǎn)監控。如何實(shí)現潔凈區遠程非現場(chǎng)的重點(diǎn)崗位、關(guān)鍵設備的定點(diǎn)實(shí)時(shí)監控?
要實(shí)現潔凈區操作間的多點(diǎn)監控,現有技術(shù)條件下,需要增加潔凈室的監控攝像頭的數量。半球型攝像頭安裝于天花板,安裝位置過(guò)高,清理不方便,同時(shí)存在衛生死角,加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。
潔凈區專(zhuān)用嵌入式攝像頭解決了該項難題。潔凈區嵌入式專(zhuān)用攝像頭安裝于潔凈區彩鋼板墻體上,通過(guò)嵌入彩鋼板的方式安裝,安裝高度距離天花板約 40-1500px。該攝像頭平面為純平面板,嵌入彩鋼板后,攝像頭平面與彩鋼板平面平齊,在利用墻擦清潔墻面的同時(shí)實(shí)現了攝像頭的清潔。同時(shí),攝像頭的純平面板零衛生死角,不存在清理不到位的情況。
3.問(wèn):藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠(chǎng)房空氣潔凈度環(huán)境參數的監測標準與依據是什么?《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》未明確規定潔凈室的技術(shù)標準,例如:換氣次數、溫度、濕度等,那么第三方在對潔凈室進(jìn)行潔凈度級別檢測確認時(shí)應采用何種標準?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》第四十二條規定:"廠(chǎng)房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風(fēng),確保生產(chǎn)和儲存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設備性能不會(huì )直接或間接地受到影響"。企業(yè)應結合產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)確定潔凈區的溫度和濕度范圍。
關(guān)于潔凈室技術(shù)標準,我國有多個(gè)國標均有所涉及,如:《醫藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房設計規范》(GB50457-2008)、《潔凈室施工及驗收規范》(GB 50591-2010)等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。
ISO14644對潔凈室的技術(shù)標準也有很強參考意義,另外國家食品藥品監管局藥品認證管理中心組織編寫(xiě)的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求,如換氣次數 D級動(dòng)態(tài)標準:6-20次/h;C級動(dòng)態(tài)標準:20-40次/h;B級動(dòng)態(tài)標準:40-60次/h等。
4.問(wèn):規范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測,浮游菌是否需要在全過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測?
答:根據藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄一無(wú)菌藥品第十一條規定,應當對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測,評估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動(dòng)態(tài)取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監測的結果。
這里強調的是對無(wú)菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測來(lái)評估微生物狀況,這個(gè)動(dòng)態(tài)監測并未要求全過(guò)程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范中還規定了"動(dòng)態(tài)取樣應當避免對潔凈區造成不良影響"。企業(yè)應對采取的監測方法和程序進(jìn)行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過(guò)程及相關(guān)干預可能會(huì )對關(guān)鍵區的氣流組織產(chǎn)生影響。所以,在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測,浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)監測。
5.問(wèn):原料藥專(zhuān)用生產(chǎn)設備(單一品種)在進(jìn)行清潔驗證時(shí),是否還需要檢測活性成分的殘留量?按目測殘留無(wú)可見(jiàn)物料為標準是否可行?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》第一百四十三條規定:清潔方法應當經(jīng)過(guò)驗證,證實(shí)其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。
清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。
單一品種原料藥生產(chǎn)過(guò)程中專(zhuān)用設備的清潔驗證,從風(fēng)險的角度看,專(zhuān)用設備上的活性成分殘留對后續生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗證的重點(diǎn)在于確認是否存在相關(guān)雜質(zhì)(降解產(chǎn)物、反應物)的殘留,該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。
如果為生產(chǎn)單一品種的專(zhuān)用設備,應綜合評估原料藥(或中間體)在相關(guān)設備上的性質(zhì),是否有高活性的雜質(zhì)產(chǎn)生、該雜質(zhì)在本清潔方式下殘留的標準能否達到等。通常情況下,清潔驗證需要通過(guò)取樣檢測的方式來(lái)證明,不能僅以目測無(wú)可見(jiàn)殘留為指標。
目測殘留無(wú)可見(jiàn)物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標準。
6.問(wèn):規范規定"取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致"。如何理解"與生產(chǎn)要求一致",是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致?
答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的完整要求為"第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣,應當能夠防止污染或交叉污染。"
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的要求是為了控制在取樣過(guò)程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險。從風(fēng)險角度看,取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會(huì )放大污染和交叉污染的風(fēng)險,所以取樣區的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。
7.問(wèn):非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分?它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級別一定要相同嗎?如操作間是B級背景下的A級,它的輔助間是B級可以嗎?
答:對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別,藥品GMP附錄1第十三條給出了示例,非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設在D級,灌封在B級背景下的A級,可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制在C級,無(wú)菌配料應在B級背景下的A級。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進(jìn)行選擇。
應當注意的是,核心區域的布局應合理,盡量減少輔助功能間的設置,如必須設置輔助間,應盡量減少其對核心區域的影響。輔助間的具體潔凈級別應根據在該房間內進(jìn)行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。
8.問(wèn):我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區,提高了濃配的潔凈級別,這是否可行?
答:是否可行,需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否可被接受,能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如,濃配過(guò)程中可能使用大量物料,有粉塵產(chǎn)生,可造成污染或交叉污染(活性炭的稱(chēng)量、配制等)。企業(yè)應考慮能否采取相關(guān)措施,確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險降低到可以接受的水平。
9.問(wèn):規范中沒(méi)有提及"消毒劑輪換",是否說(shuō)消毒劑可以不輪換?
答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄一無(wú)菌藥品第四十三條規定:"應當按照操作規程對潔凈區進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下,所采用消毒劑的種類(lèi)應當多于一種。不得用紫外線(xiàn)消毒替代化學(xué)消毒。應當定期進(jìn)行環(huán)境監測,及時(shí)發(fā)現耐受菌株及污染情況。"
雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范沒(méi)有強制規定消毒劑必須輪換使用,但實(shí)際上對生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換,而對消毒劑輪換使用對潔凈區消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對環(huán)境監測數據統計分析,進(jìn)而確定不少于一類(lèi)的消毒劑如何使用,最終確保消毒劑在潔凈區內的消毒有效性。
10.問(wèn):規范要求潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡,如果生產(chǎn)核心區域為A級,那么從核心生產(chǎn)區A級到非潔凈區是否至少會(huì )有40帕斯卡的壓差?如何達到?
答:是的??捎蓪?zhuān)業(yè)的設計院對空氣凈化系統進(jìn)行設計,在此基礎上,通過(guò)送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數的差異來(lái)達到這一要求。
11.問(wèn):相同潔凈區不同功能區域之間的壓差應當多少合適?無(wú)壓差可以嗎?
答:藥品GMP第四十八條規定:潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時(shí),相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保持適當的壓差梯度。
在相同級別的潔凈區內不同功能區域內進(jìn)行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險或儲存的物料或器具有受到其他功能區域的污染的潛在風(fēng)險時(shí),應保持一定的壓差,以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設置相同潔凈度級別的不同功能區域的壓差時(shí),企業(yè)應對整個(gè)區域內的壓差數值進(jìn)行全面計算評估,一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時(shí)還應對關(guān)鍵區域的氣流組織形式進(jìn)行研究,以防壓差梯度不合理或過(guò)大而產(chǎn)生污染或交叉污染。
12.問(wèn):固體制劑車(chē)間多品種生產(chǎn)時(shí),除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外,是否還需要采取別的措施,比如加穿潔凈服、設置氣鎖進(jìn)行隔離等?
答:企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中應當盡可能采取措施,防止污染和交叉污染?!端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》第一百九十七條列舉了數種防止污染和交叉污染的措施,采用壓差控制便是其中之一。
企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施,應首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預定用途等因素,進(jìn)而確定廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險情形,再根據風(fēng)險的級別進(jìn)一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平,并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。
13.問(wèn):潔凈廠(chǎng)房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠(chǎng)房不可能不間斷生產(chǎn)(尤其如凍干粉針劑車(chē)間),請問(wèn)可否在不生產(chǎn)過(guò)程中設置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率,以保持相對正壓(但達不到10Pa)?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄1無(wú)菌藥品第三十二條規定:在任何運行狀態(tài)下,潔凈區通過(guò)適當的送風(fēng)應當能夠確保對周?chē)图墑e區域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力。第三十八條規定:無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行,維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開(kāi)啟空氣凈化系統,應當進(jìn)行必要的測試,以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。
規范要求潔凈廠(chǎng)房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,主要是指在生產(chǎn)過(guò)程的控制,是為了防止在生產(chǎn)過(guò)程中由于空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒(méi)有產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程中,企業(yè)可采取如設置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率等保持相對正壓的措施,并進(jìn)行風(fēng)險評估,要有數據證明這種運行方式不會(huì )增加因潔凈區壓差改變而帶來(lái)的微粒和微生物污染的風(fēng)險。但一般而言,核心關(guān)鍵區域與不同級別的壓差不應小于10Pa。
14.問(wèn):藥品GMP規定:口服液和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域,應當參照"無(wú)菌藥品"附錄中D級潔凈區的要求設置,企業(yè)可根據產(chǎn)品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施??诜腆w制劑車(chē)間生產(chǎn)潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規定的暴露工序嗎?
答:口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)潔凈區的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區域,盡管不屬于某個(gè)工序,但卻是整個(gè)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程各工序相互銜接的區域。該區域是否參照無(wú)菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置,主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的,或在上述區域中有將容器打開(kāi)進(jìn)行的操作,那么上述區域應參照無(wú)菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。
15.問(wèn):口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區的要求?如果只是參照,那在潔凈環(huán)境測試應依照何種標準?比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應當是怎樣的?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄5中藥制劑第十三條規定:中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的,上述操作的廠(chǎng)房應當能夠密閉,有良好的通風(fēng)、除塵等設施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應當參照潔凈區管理。因此,中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區域內生產(chǎn)。對于中藥材經(jīng)過(guò)粉碎后用于中藥提取的,規范沒(méi)有明確,企業(yè)應結合提取工藝進(jìn)行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無(wú)特殊要求。
附錄5中藥制劑第十一條規定:中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進(jìn)行操作,并在線(xiàn)進(jìn)行清潔,以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產(chǎn)的,其操作環(huán)境可在非潔凈區;采用敞口方式生產(chǎn)的,其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。因此,企業(yè)應根據提取設備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區還是潔凈區。如果確定應在潔凈區生產(chǎn)的,則該潔凈區通常應符合D級區的要求。
16.問(wèn):口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應參照無(wú)菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。請問(wèn)其工作服的清洗需要在D級潔凈區嗎?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》沒(méi)有強制在D級區進(jìn)行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染,企業(yè)應結合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設計進(jìn)行評價(jià),自行決定是否將工作服放在D級潔凈區進(jìn)行清洗。
17.問(wèn):口服固體制劑的空氣凈化系統在不生產(chǎn)時(shí)間停運,在生產(chǎn)前的一定時(shí)間前開(kāi)啟,并經(jīng)過(guò)驗證,該時(shí)間段可以到達自?xún)?。這種做法是否符合藥品GMP的要求?
答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應當根據藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統,使生產(chǎn)區有效通風(fēng),并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾,保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。
企業(yè)在對系統進(jìn)行設計、確認、運行、管理時(shí)需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響,并不能僅從一、兩個(gè)方面考慮問(wèn)題。如果企業(yè)的空氣凈化系統采取所問(wèn)問(wèn)題的方式,企業(yè)在進(jìn)行驗證時(shí)應考慮到停運的時(shí)間、環(huán)境的溫濕度、不同季節環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件,并進(jìn)行充分驗證??諝鈨艋到y停運后重新開(kāi)啟,無(wú)額外的消毒措施,只單純依靠自?xún)魰r(shí)間控制,很多時(shí)候容易導致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。
18.問(wèn):我公司準備自己對原水水質(zhì)進(jìn)行定期監測,但檢測指標不知道如何確定,是按照飲用水的國家標準進(jìn)行檢測嗎?如果是這樣,那我們直接使用城市自來(lái)水是否就可以不進(jìn)行定期檢測了?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》第一百條規定:應當對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監測,并有相應的記錄。
對原水水質(zhì)定期監測的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量。毋容置疑,企業(yè)使用的原水無(wú)論是地下水、地表水或市政供水,都應定期監測。如果是飲用水,其檢測標準可以參照飲用水的國家標準;若原水并非飲用水,則需要企業(yè)自行制定相關(guān)標準(應當在廠(chǎng)房設施的DQ階段建立而成,通過(guò)考察原水的質(zhì)量進(jìn)而指導純化水制備的設計)。
同樣原因,企業(yè)使用城市市政供水也應定期進(jìn)行檢測,從而及時(shí)發(fā)現原水水質(zhì)的變化而采取應對措施,能夠降低純化水的質(zhì)量風(fēng)險。
19.問(wèn):口服固體制劑的潔凈區微生物監測也需要動(dòng)態(tài)進(jìn)行嗎?若需要,其標準是否與D級一致?什么樣的微生物監控措施才是適當的?
答:口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級下進(jìn)行,通常不需要對產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)態(tài)微生物監控,而應定期對微生物污染的水平進(jìn)行監測和評估。D級動(dòng)態(tài)微生物監控標準可以參考藥品GMP附錄1無(wú)菌藥品第十一條。
20.問(wèn):潔凈區環(huán)境監測的準備和培養能否在生產(chǎn)區內中間控制區進(jìn)行
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》對中間控制區域和質(zhì)量控制實(shí)驗室如何設置進(jìn)行了規定:第五十六條 生產(chǎn)區內可設中間控制區域,但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險;第六十三條 質(zhì)量控制實(shí)驗室通常應當與生產(chǎn)區分開(kāi)。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗室還應當彼此分開(kāi)。
由于藥品檢驗(包括中間控制)往往會(huì )使用多種試劑、試液,同時(shí)會(huì )產(chǎn)生實(shí)驗后的廢棄物,所以中間控制實(shí)驗室的設置,必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響。對于環(huán)境監測用培養皿的準備和培養能否在生產(chǎn)區內進(jìn)行,最主要的是評價(jià)其對藥品生產(chǎn)帶來(lái)的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險。
由于環(huán)境監測所用培養基富含營(yíng)養成分,容易長(cháng)菌,如在生產(chǎn)區內配制、準備和培養,會(huì )極大增加藥品生產(chǎn)過(guò)程中的微生物污染風(fēng)險。因此,不建議在生產(chǎn)區內中間控制區進(jìn)行潔凈區環(huán)境監測的準備和培養。
21.問(wèn):我公司潔凈廠(chǎng)房每年進(jìn)行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進(jìn)行,是否需要再增設甲醛熏蒸進(jìn)行交替使用?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄1無(wú)菌藥品第四十五條規定:必要時(shí),可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染,應當驗證熏蒸劑的殘留水平。
企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進(jìn)行環(huán)境大消毒,應結合自身工藝類(lèi)型、品種特點(diǎn)、物料性質(zhì)等,根據消毒效果驗證和定期的環(huán)境監控數據,判斷現采用的消毒方式是否充分。如有必要,應采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。
選擇甲醛熏蒸,還應當關(guān)注甲醛的殘留,是否會(huì )對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染,應當考慮使用后的恢復時(shí)間和殘留量。企業(yè)應當根據自身實(shí)際情況綜合評價(jià)后自行選擇是否進(jìn)行交替使用。
22.問(wèn):藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著(zhù)一定要清洗完畢就馬上烘干?采用空調加大通風(fēng)干燥方式是否符合此要求?
答:微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖,已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風(fēng)險。至于已清潔的生產(chǎn)設備是否清洗完畢后必須立即烘干,應當采用何種方式進(jìn)行干燥,藥品GMP中并沒(méi)有明確的規定。
企業(yè)可以采取任何有效措施來(lái)使設備達到干燥狀態(tài),例如,使用壓縮空氣吹干等。在大多數情況下,應在清洗完畢盡快進(jìn)行干燥,不能在潮濕狀態(tài)下長(cháng)時(shí)間存放,如果潮濕狀態(tài)保持的時(shí)間過(guò)長(cháng),企業(yè)應當證明此保存時(shí)間的合理性。另外,企業(yè)在干燥措施的設計過(guò)程中應當考慮經(jīng)濟性和可操作性,并防止所用的干燥措施對已清潔的設備產(chǎn)生二次污染。
23.問(wèn):我公司有兩個(gè)生產(chǎn)車(chē)間,分別為口服固體制劑和非最終滅菌小容量注射劑。兩個(gè)車(chē)間HVAC系統停止使用一段時(shí)間后,是否都必須對浮游菌、沉降菌進(jìn)行測試?采樣時(shí)采樣點(diǎn)和采樣頻率是否必須與驗證一致?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄1無(wú)菌藥品第三十八條規定:無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行,維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開(kāi)啟空氣凈化系統,應當進(jìn)行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。
企業(yè)應基于日常維護、監測及驗證和確認的情況來(lái)決定停產(chǎn)后HVAC系統的管理(包括測試的頻率),并結合停產(chǎn)中的設施維護管理情況來(lái)確定是否需要重新驗證。一般情況下,無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境應對浮游菌和沉降菌進(jìn)行監測。對于口服固體制劑車(chē)間,可以根據生產(chǎn)質(zhì)量管理的實(shí)際情況自行規定相關(guān)要求。但無(wú)論如何,企業(yè)均須確認HVAC系統停止使用一段時(shí)間重新啟用后相關(guān)區域能夠達到規定的潔凈級別要求。
24.問(wèn):我公司的生產(chǎn)是連續進(jìn)行的,即設備在批與批之間只進(jìn)行中間清潔,并不是每批之間都進(jìn)行清洗(即每批生產(chǎn)之間只進(jìn)行清場(chǎng)),這種方式是否被認可?如果被認可,那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需妥按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定?
答:藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險,確保持續穩定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。
當生產(chǎn)質(zhì)量穩定,不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節能夠進(jìn)行有效控制的產(chǎn)品時(shí),考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須經(jīng)過(guò)全面的評估并制定規范的管理程序,且須完成相應的全部清潔驗證工作。應明確規定出連續進(jìn)行生產(chǎn)的批次和時(shí)間,換批次生產(chǎn)時(shí),設備可以只進(jìn)行中間清潔(如:僅清除殘留在設備表面的物料并不進(jìn)行清洗)。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應或操作條件,前批殘留的少量物料(產(chǎn)品)可能產(chǎn)生降解或蓄積,并可能影響最終成品質(zhì)量的,則換批次生產(chǎn)時(shí)要考慮進(jìn)行徹底清潔,或者經(jīng)過(guò)驗證。
總之,采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn),需要企業(yè)結合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定,前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染等的影響,確保持續穩定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。
25.問(wèn):我公司生產(chǎn)中藥注射劑(非最終滅菌小容量注射劑),其濃配工序可否放在D級區?因為制劑所用原料藥為非無(wú)菌原料(原料藥生產(chǎn)級別為D級),考慮原料藥來(lái)源級別和濃配污染風(fēng)險大,我們擬將濃配布到D級區,是否可行?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄一無(wú)菌藥品中第十三條給出了無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例。C級和D級均為無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例中,C級可進(jìn)行:灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制;產(chǎn)品的過(guò)濾。D級可進(jìn)行:直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。
從物料角度來(lái)看,如果品種為富營(yíng)養性的品種,容易長(cháng)菌,并易形成污染。從微生物控制角度考慮,企業(yè)應該將生產(chǎn)的主要工序至少放在C級區。
從工藝和設備角度來(lái)看,如果企業(yè)采用密閉程度較高的生產(chǎn)設備,且工藝中有濃配和稀配,濃配的工藝目的是降低所用原料的微生物、微粒、熱原(細菌內毒素)等負荷負,則可將濃配操作放在D級,但稀配操作應至少放在C級。
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